На приоре не работает ключ: Штатная сигнализация приора — обзор возможностей и надежности

пресса 2

для достижения претензий и льгот,

пресса 1

Чтобы подать еженедельный запрос на выплату пособий,

Нажмите 2

Введите свой номер социального страхования

Введите свой 6-значный PIN-код

Вам будет предложено ответить на следующие вопросы и предоставить ответы на следующие вопросы. информация за неделю, за которую вы запрашиваете платеж.

Вы могли и были готовы работать в течение недели?

Пресса 1 Да   9 Нет

Активно ли вы искали работу в соответствии с указаниями Комиссии в течение недели?

Нажмите 1 Да   9 Нет

Введите количество контактов, которые вы установили для работы, а затем нажмите клавишу #. Например, , если вы установили три рабочих контакта,

Введите 3   #

Если вы установили рабочие контакты, вас могут попросить назвать имена работодателей, с которыми вы связались.Говори четче. Например , на 3 контакта скажем….

«Компания ABC, продовольственные склады и видеоэлектроника»

Отказывались ли Вы от какой-либо работы или предложений работы в течение недели?

Пресса 1 Да   9 Нет

Вы не смогли найти работу из-за положительного теста на наркотики?

Пресса 1 Да   9 Нет

Вы посещали школу или программу обучения в течение недели или прекращали ее?

Нажмите 1 Да   9 Нет

Начали ли Вы получать или изменяли размер любого вида пенсии (включая пенсии по инвалидности)

в течение недели?

Пресса 1 Да   9 Нет

Получали ли вы отпуск, отпуск или компенсацию работникам в течение недели?

Нажмите 1 Да   9 Нет

Начали ли вы получать или изменили сумму выходного пособия в течение недели?

Пресса 1 Да   9 Нет

Занимались ли Вы какой-либо работой (включая самозанятость) в течение недели?

Нажмите 1 Да   9 Нет

Если вы ответите 1 Да , вам будет предложено ввести сумму, которую вы заработали до вычетов в долларах и центах, после чего нажмите клавишу #.Вы должны ввести центы, даже если нули. Например, , чтобы указать доход в размере 135,00 долларов США,

Введите 1  3  5  0  0  #

Вернулись ли вы в течение недели к работе с полной занятостью?

Нажмите 1 Да   9 Нет

Если ваш ответ 1 Да , вам будет предложено ввести дату начала работы. Например , если вы вернулись к работе 1 февраля 2012 года,

Enter 0 2 0 1 2 0 1 2

После ответа на все вопросы, вы будет сообщено, если ваш запрос на оплату может быть обработан.Если ответ на любой из вопросов приведет к проблеме, оплата не будет производиться до тех пор, пока проблема не будет решена. VEC свяжется с вами в ближайшее время по этому вопросу.

Im portant : Оставайтесь на линии, пока VRS не сообщит вам, что можно повесить трубку.
Если у вас есть какие-либо проблемы или вопросы, обратитесь в контактный центр VEC или в ближайший центр VEC Workforce Center.

Если вы хотите получить конкретную информацию о счете льгот (включая платежную информацию).

пресса 1

Введите свой номер социального страхования

Введите свой 6-значный PIN-код

для получения подробной информации об апелляции, к которому вы являетесь вечеринкой,

пресса 3

введите Номер социального обеспечения

Введите номер апелляционной книги (указан в уведомлении об апелляции)

Чтобы найти ближайший центр VEC Workforce Center,

Нажмите 4

Введите свой -5.

Для получения общей информации о пособиях по безработице

Нажмите   5

В: Что, если я вернусь к работе на полную ставку?

A: Сообщите о своем возвращении на работу при подаче еженедельного запроса на выплату пособия за неделю, в которую вы вернулись на работу. Сообщите дату, когда вы начали работать, и любые доходы до вычетов за неделю, с которой вы начали. Обязательно сообщите нам свой заработок, даже если ваш работодатель не платит вам сразу, или вы можете получать пособия, которые вам придется возвращать.

В зависимости от того, сколько вы зарабатываете, вы можете иметь право на льготы в течение первой недели после выхода на работу. Если вы сообщаете о дате выхода на работу при подаче еженедельного запроса на оплату и по какой-то причине не начинаете работу, вы должны обратиться в контактный центр VEC для получения дальнейших инструкций. Если вы вернетесь к работодателю и снова станете безработным, немедленно после увольнения свяжитесь с VEC, чтобы возобновить или повторно открыть свое заявление на получение пособий.

В: Предположим, я решу не претендовать на пособие после того, как подал заявление на получение пособия?

О: Если вы хотите отменить свое заявление и не подавать еженедельные запросы на выплату пособий, ваш запрос на отмену должен быть сделан в письменной форме в течение 30 дней с даты подачи вашего заявления.Окончательная дата отмены совпадает с конечной датой подачи апелляции по вашему денежному решению.

    Примечание : ваше заявление не может быть аннулировано, если вам были выплачены какие-либо пособия, или
, если было вынесено неденежное решение по вопросу о прекращении службы.  

В: Как я могу получить информацию о статусе моего заявления или моего еженедельного запроса на выплату пособия?

О: Вы можете позвонить в систему голосового управления по номеру 1-800-897-5630 и выбрать пункт меню, чтобы получить конкретную информацию об учетной записи льготы.Вы можете обратиться в контактный центр VEC по телефону 1-866-832-2363 (работает с 8:15 до 16:30 с понедельника по пятницу. Закрыт в субботу, воскресенье и государственные праздники), а также после предоставления вашего номера социального страхования и первого четыре (4) цифры PIN-кода, назначенного VEC, для получения информации о ваших льготах.

Запутанная история мРНК-вакцин

Последовательность РНК, используемая в вакцине против COVID-19, разработанной Pfizer и BioNTech (Ψ — модифицированная форма уридинового нуклеотида, U).Кредит: Ник Спенсер/ Природа

В конце 1987 года Роберт Мэлоун провел эпохальный эксперимент. Он смешал нити матричной РНК с каплями жира, чтобы создать своего рода молекулярное рагу. Человеческие клетки, погруженные в эту генетическую камедь, поглощали мРНК и начинали производить из нее белки ¹ .

Понимая, что это открытие может иметь далеко идущие перспективы в медицине, Мэлоун, аспирант Института биологических исследований Солка в Ла-Хойя, Калифорния, позже сделал несколько заметок, которые он подписал и датировал.Если бы клетки могли создавать белки из доставленной в них мРНК, писал он 11 января 1988 года, можно было бы «лечить РНК как лекарство». Другой сотрудник лаборатории Солка тоже подписал записи для потомков. Позже в том же году эксперименты Мэлоуна показали, что эмбрионы лягушек поглощают такую ​​мРНК ² . Это был первый случай, когда кто-то использовал капли жира для облегчения проникновения мРНК в живой организм.

Эти эксперименты стали ступенькой к созданию двух самых важных и прибыльных вакцин в истории: вакцин против COVID-19 на основе мРНК, которые были введены сотням миллионов людей по всему миру.Ожидается, что только в 2021 году мировые продажи этих автомобилей превысят 50 миллиардов долларов США.

Но путь к успеху не был прямым. В течение многих лет после экспериментов Мэлоуна, которые сами опирались на работу других исследователей, мРНК считалась слишком нестабильной и дорогой для использования в качестве лекарства или вакцины. Десятки академических лабораторий и компаний работали над этой идеей, изо всех сил пытаясь найти правильную формулу жиров и нуклеиновых кислот — строительных блоков мРНК-вакцин.

Сегодняшние уколы мРНК содержат инновации, которые были изобретены спустя годы после того, как Мэлоун работал в лаборатории, включая химически модифицированную РНК и различные типы жировых пузырей для доставки их в клетки (см. «Внутри мРНК вакцины против COVID»).Тем не менее Мэлоун, называющий себя «изобретателем мРНК-вакцины», считает, что его работа не получила должного признания. «Меня вычеркнули из истории», — сказал он Nature .

Споры о том, кто заслуживает похвалы за новаторство в технологии, разгораются по мере того, как начинают раздаваться награды, и спекуляции становятся все более интенсивными в преддверии объявления Нобелевской премии в следующем месяце. Но формальные призы, ограниченные лишь несколькими учеными, не смогут признать многих участников разработки мРНК в медицине.На самом деле путь к мРНК-вакцинам основывался на работе сотен исследователей более 30 лет.

Эта история рассказывает о том, как многие научные открытия становятся инновациями, меняющими жизнь: с десятилетиями тупиков, отказов и битв за потенциальную прибыль, но также и с щедростью, любопытством и упорством против скептицизма и сомнений. «Это длинная последовательность шагов, — говорит Пол Криг, специалист по биологии развития из Аризонского университета в Тусоне, внесший свой вклад в середине 1980-х годов, — и никогда не знаешь, что окажется полезным».

Эксперименты Мэлоуна возникли не на пустом месте. Еще в 1978 году ученые использовали жировые мембранные структуры, называемые липосомами, для транспорта мРНК в клетки мыши ³ и человека ⁴ для индукции экспрессии белка. Липосомы упаковывали и защищали мРНК, а затем сливались с клеточными мембранами для доставки генетического материала в клетки. Сами эти эксперименты основаны на многолетней работе с липосомами и мРНК; оба были обнаружены в 1960-х годах (см. «История мРНК-вакцин»).

Однако в то время немногие исследователи думали об мРНК как о медицинском продукте — не в последнюю очередь потому, что еще не было способа производить генетический материал в лаборатории. Вместо этого они надеялись использовать его для исследования основных молекулярных процессов. Большинство ученых перепрофилировали мРНК из кроличьей крови, культивированных клеток мыши или какого-либо другого животного источника.

Ситуация изменилась в 1984 году, когда Криг и другие члены группы под руководством биолога-эволюциониста Дугласа Мелтона и молекулярных биологов Тома Маниатиса и Майкла Грина из Гарвардского университета в Кембридже, штат Массачусетс, использовали фермент для синтеза РНК (взятый из вируса) и другие инструменты для производства биологически активной мРНК в лаборатории ⁵ — метод, который по своей сути используется и сегодня.Затем Криг ввел полученную в лаборатории мРНК в яйца лягушек и показал, что она работает точно так же, как настоящая ⁶ .

И Мелтон, и Криг говорят, что рассматривали синтетическую мРНК главным образом как исследовательский инструмент для изучения функций и активности генов. В 1987 году, после того как Мелтон обнаружил, что мРНК можно использовать как для активации, так и для предотвращения производства белка, он помог создать компанию под названием Oligogen (позже переименованную в Gilead Sciences в Фостер-Сити, Калифорния) для изучения способов использования синтетической РНК для блокирования синтеза белка. экспрессия генов-мишеней — с прицелом на лечение болезни.Никто в его лаборатории и их сотрудники не думали о вакцинах.

Пол Криг (слева) и Дуглас Мелтон (справа), которые работали над способами синтеза мРНК в лаборатории. Предоставлено: Аризонский университет; Кевин Вольф/AP Images для HHMI

«РНК вообще славилась невероятной нестабильностью, — говорит Криг. «Все, что связано с РНК, было замаскировано осторожностью». Это может объяснить, почему Гарвардский отдел по развитию технологий решил не патентовать подход группы к синтезу РНК.Вместо этого исследователи из Гарварда просто передали свои реагенты Promega Corporation, компании по производству лабораторных принадлежностей в Мэдисоне, штат Висконсин, которая предоставила исследователям инструменты для синтеза РНК. Взамен они получили скромные гонорары и ящик шампанского Veuve Clicquot.

Спустя годы Мэлоун последовал тактике гарвардской команды, чтобы синтезировать мРНК для своих экспериментов. Но он добавил новый тип липосомы, несущей положительный заряд, что повысило способность материала взаимодействовать с отрицательно заряженной основой мРНК.Эти липосомы были разработаны Филипом Фельгнером, биохимиком, который сейчас возглавляет Центр исследований и разработок вакцин в Калифорнийском университете в Ирвине.

Филип Фельгнер (слева) и Роберт Мэлоун. Предоставлено: Стив Зилиус / UCI; Роберт Мэлоун

Несмотря на успешное использование липосом для доставки мРНК в клетки человека и эмбрионы лягушек, Мэлоун так и не получил докторскую степень. Он поссорился со своим руководителем, исследователем генной терапии Солка Индером Вермой, и в 1989 году рано бросил аспирантуру, чтобы работать на Фельгнера в Vical, недавно созданном стартапе в Сан-Диего, Калифорния.Там они и их сотрудники из Университета Висконсин-Мэдисон показали, что комплексы липид-мРНК могут стимулировать выработку белка у мышей ⁷ . (Мэлоун и его коллеги из Викала также исследовали использование мРНК для вакцин: их ранние патентные заявки описывают введение мРНК, кодирующей белки ВИЧ, мышам и наблюдение некоторой защиты от инфекции, хотя и не производство специфических иммунных клеток или молекул; эта работа так и не была опубликована. в рецензируемом журнале).

Выдержка из лабораторных журналов Роберта Мэлоуна, описывающая синтез мРНК в 1989 году для инъекции мышам.Кредит: Роберт Мэлоун

Дальше все запуталось. И Vical (вместе с Университетом Висконсина), и Salk начали подавать заявки на патенты в марте 1989 года. Но вскоре Salk отказался от своих патентных претензий, и в 1990 году Верма присоединился к консультативному совету Vical.

Мэлоун утверждает, что Верма и Викал заключили закулисную сделку, так что соответствующая интеллектуальная собственность перешла к Викал. Мэлоун был указан как один из изобретателей среди нескольких, но он больше не мог получать личную прибыль от последующих лицензионных сделок, как он мог бы получить от любых патентов, выданных Солком.Вывод Мэлоуна: «Они разбогатели на продуктах моего разума».

Верма и Фельгнер категорически отвергают обвинения Мэлоуна. «Это полная ерунда, — сказал Верма Nature . По его словам, решение об отклонении патентной заявки было принято отделом передачи технологий Солка. (Верма ушел из Солка в 2018 году после обвинений в сексуальных домогательствах, которые он продолжает отрицать.)

Мэлоун покинул Викал в августе 1989 года, сославшись на разногласия с Фельгнером по поводу «научных суждений» и «признания моего интеллектуального вклада».Он закончил медицинскую школу и прошел год клинической подготовки, прежде чем работать в академических кругах, где он пытался продолжить исследования мРНК-вакцин, но изо всех сил пытался получить финансирование. (Например, в 1996 году он безуспешно обращался в исследовательское агентство штата Калифорния за деньгами на разработку мРНК-вакцины для борьбы с сезонными коронавирусными инфекциями.) Вместо этого Мэлоун сосредоточился на ДНК-вакцинах и технологиях доставки.

В 2001 году он занялся коммерческой деятельностью и консультированием. А в последние несколько месяцев он начал публично критиковать безопасность мРНК-вакцин, которые помогли создать его исследования.Малоун говорит, например, что белки, вырабатываемые вакцинами, могут повреждать клетки организма и что риски вакцинации перевешивают преимущества для детей и молодых людей — утверждения, которые неоднократно опровергались другими учеными и представителями здравоохранения.

Проблемы производства

В 1991 году компания Vical заключила многомиллионный договор о сотрудничестве в области исследований и лицензирования с американской фирмой Merck, одним из крупнейших в мире разработчиков вакцин. Ученые Merck оценили технологию мРНК на мышах с целью создания вакцины против гриппа, но затем отказались от этого подхода.«Стоимость и осуществимость производства просто заставили нас задуматься», — говорит Джеффри Ульмер, бывший научный сотрудник Merck, который сейчас консультирует компании по вопросам исследований вакцин.

Исследователи из небольшой биотехнологической фирмы Transgène в Страсбурге, Франция, думали так же. Там, в 1993 году, группа под руководством Пьера Мельена, работая с промышленными и академическими партнерами, впервые показала, что мРНК в липосоме может вызывать специфический противовирусный иммунный ответ у мышей ⁸ . (Еще одно впечатляющее достижение произошло в 1992 году, когда ученые из Научно-исследовательского института Скриппса в Ла-Хойе использовали мРНК для замены дефицитного белка у крыс для лечения нарушения обмена веществ ⁹ .Но потребовалось почти два десятилетия, прежде чем независимые лаборатории сообщили об аналогичных успехах.)

Пьер Мельен. Предоставлено: Совместное предприятие IMI

Исследователи Transgène запатентовали свое изобретение и продолжили работу над мРНК-вакцинами. Но Мельен, который сейчас возглавляет Инициативу по инновационным лекарствам, государственно-частное предприятие, базирующееся в Брюсселе, подсчитал, что для оптимизации платформы ему нужно как минимум 100 миллионов евро (119 миллионов долларов США), и он не собирался спрашивать своих боссы столько стоят за такое «хитрое и рискованное» предприятие, говорит он.Срок действия патента истек после того, как материнская компания Transgène решила прекратить платить сборы, необходимые для поддержания ее деятельности.

Группа Мельена, как и команда Merck, вместо этого сосредоточилась на ДНК-вакцинах и других системах доставки на основе векторов. Платформа ДНК в конечном итоге дала несколько лицензированных вакцин для ветеринарного применения, помогая, например, предотвращать инфекции на рыбных фермах. И только в прошлом месяце регулирующие органы Индии предоставили экстренное разрешение на первую в мире ДНК-вакцину для использования человеком, чтобы помочь предотвратить COVID-19.Но по причинам, которые до конца не изучены, ДНК-вакцины не спешат приносить успех людям.

Тем не менее, согласованные усилия отрасли в отношении технологии ДНК принесли пользу и РНК-вакцинам, утверждает Ульмер. Он говорит, что «многое из того, что мы узнали из ДНК, может быть непосредственно применено к РНК, от производственных соображений и опыта регулирования до дизайна последовательностей и молекулярных идей». «Это послужило основой для успеха РНК».

В 1990-х и на протяжении большей части 2000-х почти каждая компания, выпускающая вакцины, которая рассматривала возможность работы над мРНК, предпочла инвестировать свои ресурсы в другое место.Принято считать, что мРНК слишком подвержена деградации, а ее производство слишком дорого. «Это была непрерывная борьба», — говорит Питер Лильестрём, вирусолог из Каролинского института в Стокгольме, который 30 лет назад первым изобрел тип «самоусиливающейся» РНК-вакцины.

«С РНК было так сложно работать, — говорит Мэтт Винклер, который в 1989 году основал в Остине, штат Техас, одну из первых компаний, специализирующихся на лабораторных принадлежностях, специализирующихся на РНК. если бы вы вводили кому-то РНК для вакцины, я бы рассмеялся вам в лицо.»

Идея мРНК-вакцины была более благосклонно воспринята в онкологических кругах, хотя и в качестве терапевтического средства, а не для предотвращения болезни. Начиная с работы генного терапевта Дэвида Куриэля, несколько академических ученых и начинающих компаний исследовали, можно ли использовать мРНК для борьбы с раком. Если мРНК кодирует белки, экспрессируемые раковыми клетками, то ее введение в организм может обучить иммунную систему атаковать эти клетки.

Куриел, в настоящее время работающий в Медицинской школе Вашингтонского университета в Сент-Луисе, штат Миссури, добился определенного успеха на мышах ¹⁰ .Но когда он обратился к Ambion по поводу возможностей коммерциализации, говорит он, фирма сказала ему: «Мы не видим никакого экономического потенциала в этой технологии».

Другой онкоиммунолог добился большего успеха, что привело к основанию первой компании по терапии мРНК в 1997 году. Эли Гильбоа предложил взять иммунные клетки из крови и уговорить их поглощать синтетическую мРНК, кодирующую опухолевые белки. Затем клетки вводили обратно в организм, где они могли мобилизовать иммунную систему для атаки скрытых опухолей.

Гилбоа и его коллеги из Медицинского центра Университета Дьюка в Дареме, Северная Каролина, продемонстрировали это на мышах ¹¹ . К концу 1990-х академические сотрудники начали испытания на людях, и коммерческое дочернее предприятие Gilboa, Merix Bioscience (позже переименованное в Argos Therapeutics и теперь называющееся CoImmune), вскоре провело собственные клинические исследования. Этот подход выглядел многообещающим до тех пор, пока несколько лет назад вакцина-кандидат на поздней стадии не потерпела неудачу в крупном испытании; сейчас он в значительной степени вышел из моды.

Но работа Гильбоа имела важные последствия. Это вдохновило основателей немецких фирм CureVac и BioNTech — двух крупнейших мРНК-компаний, существующих сегодня — начать работу над мРНК. И Ингмар Хорр из CureVac, и Угур Шахин из BioNTech рассказали Nature , что, узнав о том, что сделал Гильбоа, они хотели сделать то же самое, но путем прямого введения мРНК в организм.

Ингмар Хёрр (слева) основал CureVac, а онко-иммунолог Эли Гильбоа (справа) основал первую фирму по терапии мРНК.Предоставлено: Себастьян Голлноу/dpa/Alamy; Эли Гильбоа

«Произошел эффект снежного кома», — говорит Гилбоа, который сейчас работает в Медицинской школе Миллера Университета Майами во Флориде.

Компания Hoerr первой добилась успеха. Во время работы в Университете Тюбингена в Германии в 2000 году он сообщил, что прямые инъекции могут вызывать иммунный ответ у мышей ¹² . В том же году он создал CureVac (также базирующийся в Тюбингене). Но мало кто из ученых или инвесторов заинтересовался.На одной из конференций, где Хорр представил ранние данные о мышах, по его словам, «в первом ряду стоял лауреат Нобелевской премии и говорил: «Это полное дерьмо, что вы нам здесь рассказываете, полное дерьмо». (Хёрр отказался назвать имя лауреата Нобелевской премии.)

В конце концов деньги потекли. И через несколько лет начались испытания на людях. Главный научный сотрудник компании в то время Стив Пасколо был первым объектом исследования: он ввел себе ¹³ мРНК, и у него до сих пор остались белые шрамы размером со спичечную головку на ноге, откуда дерматолог взял биопсию для анализа.Вскоре после этого началось более официальное испытание с участием опухолеспецифической мРНК для людей с раком кожи.

Шахин и его жена-иммунолог Озлем Тюреси также начали изучать мРНК в конце 1990-х, но ждали дольше, чем Хорр, чтобы основать компанию. Они много лет работали над этой технологией, работая в Майнцском университете имени Иоганна Гутенберга в Германии, получая патенты, документы и исследовательские гранты, прежде чем в 2007 году представили коммерческий план инвесторам-миллиардерам. «Если это сработает, это будет новаторским, — сказал Шахин.Он получил 150 миллионов евро стартового капитала.

Озлем Тюреки (слева) и Угур Шахин (справа) соучредители компании по производству мРНК-вакцин BioNTech. Кредит: BioNTech SE 2021

В том же году молодой стартап mRNA под названием RNARx получил более скромную сумму: 97 396 долларов в виде гранта для малого бизнеса от правительства США. Основатели компании, биохимик Каталин Карико и иммунолог Дрю Вайсман, оба в то время работавшие в Пенсильванском университете (UPenn) в Филадельфии, сделали то, что некоторые теперь называют ключевым открытием: изменение части кода мРНК помогает синтетической мРНК ускользнуть от врожденная иммунная защита клетки.

Карико трудилась в лаборатории на протяжении 1990-х годов с целью преобразования мРНК в лекарственную платформу, хотя грантовые агентства продолжали отклонять ее заявки на финансирование. В 1995 году, после неоднократных отказов, ей был предоставлен выбор: уйти из UPenn или согласиться на понижение в должности и сокращение зарплаты. Она решила остаться и продолжить настойчивые поиски, улучшая протоколы Мэлоуна ¹⁴ и сумев заставить клетки производить большой и сложный белок терапевтического значения ¹⁵ .

Каталин Карико помогла показать, что химические модификации РНК могут пронести молекулу через иммунную защиту организма. Предоставлено: Ханна Юн / Bloomberg / Getty

В 1997 году она начала работать с Вайсманом, который только что открыл лабораторию в UPenn. Вместе они планировали разработать вакцину против ВИЧ/СПИДа на основе мРНК. Но мРНК Карико вызывали массивные воспалительные реакции, когда их вводили мышам.

Вскоре она и Вайсман выяснили, почему: синтетическая мРНК активировала ¹⁶ ряд иммунных сенсоров, известных как толл-подобные рецепторы, которые первыми реагируют на сигналы опасности от патогенов.В 2005 году пара сообщила, что перестройка химических связей на одном из нуклеотидов мРНК, уридине, для создания аналога, называемого псевдоуридином, по-видимому, помешала организму идентифицировать мРНК как врага ¹⁷ .

Дрю Вайсман работал с Карико и открыл преимущества модифицированной мРНК. Фото: Penn Medicine

Немногие ученые в то время осознавали терапевтическую ценность этих модифицированных нуклеотидов. Но научный мир вскоре осознал их потенциал.В сентябре 2010 года группа под руководством Деррика Росси, биолога по стволовым клеткам, работавшего в Бостонской детской больнице в Массачусетсе, описала, как можно использовать модифицированные мРНК для трансформации клеток кожи сначала в эмбрионоподобные стволовые клетки, а затем в сокращающуюся мышечную ткань ^{. 18} . Находка произвела фурор. Росси был отмечен в журнале Time как один из «важных людей» 2010 года. Он стал соучредителем стартапа Moderna в Кембридже.

Moderna пыталась лицензировать патенты на модифицированную мРНК, которые UPenn подал в 2006 году на изобретение Карико и Вайсмана.Но было слишком поздно. Не сумев заключить лицензионное соглашение с RNARx, UPenn выбрал быструю выплату. В феврале 2010 года компания предоставила эксклюзивные патентные права небольшому поставщику лабораторных реактивов в Мэдисоне. Компания, которая теперь называется Cellscript, заплатила по сделке 300 000 долларов. В дальнейшем это потребует сотни миллионов долларов в виде сублицензионных отчислений от Moderna и BioNTech, создателей первых мРНК-вакцин против COVID-19. Оба продукта содержат модифицированную мРНК.

RNARx тем временем израсходовала еще 800 000 долларов на грантовое финансирование малого бизнеса и прекратила свою деятельность в 2013 году, примерно в то время, когда Карико присоединилась к BioNTech (сохранив должность в UPenn).

Исследователи до сих пор спорят о том, имеет ли открытие Карико и Вайсман важное значение для успешных мРНК-вакцин. Moderna всегда использовала модифицированную мРНК — ее название представляет собой сочетание этих двух слов. Но некоторые другие в отрасли этого не сделали.

Исследователи из отдела генетической терапии человека фармацевтической фирмы Shire в Лексингтоне, штат Массачусетс, пришли к выводу, что немодифицированная мРНК может дать такой же эффективный продукт, если добавить правильные «шапочки» и удалить все примеси.«Все зависело от качества РНК», — говорит Майкл Хартляйн, руководивший исследованиями Shire и продолжавший развивать технологию в Translate Bio в Кембридже, которому Shire позже продала свой портфель мРНК. (Сейчас Shire входит в состав японской фирмы Takeda.)

Хотя у Translate есть некоторые данные о людях, которые позволяют предположить, что его мРНК не вызывает тревожного иммунного ответа, его платформу еще предстоит клинически доказать: вакцина-кандидат от COVID-19 все еще находится на ранней стадии разработки. человеческие испытания. Но французский фармацевтический гигант Sanofi был убежден в перспективности технологии: в августе 2021 года он объявил о планах приобрести Translate за 3 доллара.2000000000. (Хартлейн ушел в прошлом году, чтобы основать другую фирму в Уолтеме, штат Массачусетс, под названием Maritime Therapeutics.)

CureVac, тем временем, имеет собственную стратегию ослабления иммунитета, которая включает изменение генетической последовательности мРНК для минимизации количества уридина в ее составе. вакцина. Двадцать лет работы над этим подходом, казалось, принесли свои плоды: первые испытания экспериментальных вакцин компании против бешенства ¹⁹ и COVID-19 ²⁰ оказались успешными.Но в июне данные более поздних испытаний показали, что вакцина-кандидат от коронавируса CureVac была гораздо менее защитной, чем вакцины Moderna или BioNTech.

В свете этих результатов некоторые эксперты по мРНК теперь считают псевдоуридин важным компонентом технологии — и поэтому, по их словам, открытие Карико и Вайсмана было одним из ключевых вкладов, заслуживающих признания и призов. «Настоящим победителем здесь является модифицированная РНК», — говорит Джейк Бекрафт, соучредитель и исполнительный директор Strand Therapeutics, компании синтетической биологии из Кембриджа, работающей над терапией на основе мРНК.

Не все так уверены. «Существует множество факторов, которые могут повлиять на безопасность и эффективность мРНК-вакцины, химическая модификация мРНК — лишь один из них», — говорит Бо Ин, исполнительный директор Suzhou Abogen Biosciences, китайской компании, разрабатывающей мРНК-вакцину против COVID-19. сейчас на последней стадии клинических испытаний. (В этом продукте, известном как ARCoV, используется немодифицированная мРНК.)

Что касается стержневых технологий, то многие эксперты выделяют еще одно новшество, которое имело решающее значение для мРНК-вакцин, и не имеет ничего общего с мРНК.Это крошечные жировые пузырьки, известные как липидные наночастицы, или ЛНЧ, которые защищают мРНК и доставляют ее в клетки.

Эта технология создана в лаборатории Питера Каллиса, биохимика из Университета Британской Колумбии в Ванкувере, Канада, и нескольких компаний, которые он основал или возглавлял. Начиная с конца 1990-х, они первыми разработали LNP для доставки нитей нуклеиновых кислот, подавляющих активность генов. Один из таких препаратов, патисиран, в настоящее время одобрен для лечения редкого наследственного заболевания.

Питер Каллис. Предоставлено: Пол Джозеф для UBC

После того, как терапия подавления генов начала показывать многообещающие клинические испытания, в 2012 году две компании Куллиса занялись изучением возможностей системы доставки LNP в лекарствах на основе мРНК. Например, Acuitas Therapeutics в Ванкувере, возглавляемая генеральным директором Томасом Мэдденом, наладила партнерские отношения с группой Вайсмана в UPenn и с несколькими компаниями, производящими мРНК, для тестирования различных составов мРНК-LNP. Один из них теперь можно найти в вакцинах против COVID-19 от BioNTech и CureVac.Смесь Moderna LNP не сильно отличается.

Наночастицы представляют собой смесь четырех молекул жира: три способствуют структуре и стабильности; четвертый, называемый ионизируемым липидом, является ключом к успеху LNP. Это вещество положительно заряжено в лабораторных условиях, что дает те же преимущества, что и липосомы, разработанные Фельгнером и испытанные Мэлоуном в конце 1980-х годов. Но ионизируемые липиды, предложенные Каллисом и его коммерческими партнерами, превращаются в нейтральный заряд в физиологических условиях, например, в кровотоке, что ограничивает токсическое воздействие на организм.

Более того, коктейль из четырех липидов позволяет продукту дольше храниться на аптечной полке и сохранять его стабильность внутри организма, говорит Ян Маклахлан, бывший руководитель нескольких предприятий, связанных с Куллисом. «Это весь набор и вся эта чепуха, которая привела к фармакологии, которая у нас есть сейчас», — говорит он.

Ян Маклахлан (слева) и Томас Мэдден (справа). Предоставлено: Ян Маклахлан; Акуитас Терапевтикс

К середине 2000-х годов был разработан новый способ смешивания и производства этих наночастиц.Он включал использование аппарата «Т-коннектор», который объединяет жиры (растворенные в спирте) с нуклеиновыми кислотами (растворенными в кислом буфере). Когда потоки двух растворов сливались, компоненты спонтанно образовывали плотно упакованные ЛНЧ ²¹ . Этот метод оказался более надежным, чем другие способы изготовления лекарств на основе мРНК.

Когда все части собрались воедино, «это было похоже на святой дым, наконец, у нас есть процесс, который мы можем масштабировать», — говорит Эндрю Гил, в настоящее время главный директор по развитию Replicate Bioscience в Сан-Диего.Гил возглавил первую команду, которая объединила LNP с РНК-вакциной ²² в американском центре Novartis в Кембридже в 2012 году. Каждая компания, производящая mRNA, теперь использует те или иные варианты этой платформы доставки LNP и системы производства — хотя вопрос о том, кому принадлежат соответствующие патенты, остается открытым. юридического спора. Moderna, например, вовлечена в битву с одной дочерней компанией Cullis — Arbutus Biopharma в Ванкувере — за то, кто владеет правами на технологию LNP, обнаруженную в вакцине Moderna против COVID-19.

К концу 2000-х годов несколько крупных фармацевтических компаний вышли на рынок мРНК.В 2008 году, например, и Novartis, и Shire создали подразделения по исследованию мРНК — первое (во главе с Гилом) сосредоточилось на вакцинах, второе (во главе с Хартляйном) — на терапевтических средствах. В том же году была запущена компания BioNTech, и вскоре в борьбу вступили другие стартапы, чему способствовало решение Агентства перспективных исследовательских проектов Министерства обороны США в 2012 году начать финансирование отраслевых исследователей для изучения РНК-вакцин и лекарств. Moderna была одной из компаний, которые основывались на этой работе, и к 2015 году она привлекла более 1 миллиарда долларов, обещая использовать мРНК для побуждения клеток в организме производить свои собственные лекарства, тем самым устраняя болезни, вызванные отсутствующими или дефектными белками. .Когда этот план потерпел неудачу, Moderna во главе с исполнительным директором Стефаном Банселем решила отдать приоритет менее амбициозной цели: созданию вакцин.

Деррик Росси из Moderna (слева) и Стефан Бансель (справа). Предоставлено: Деррик Росси; Адам Гланцман/Блумберг/Getty

Поначалу это разочаровало многих инвесторов и наблюдателей, потому что вакцинная платформа казалась менее преобразующей и прибыльной. К началу 2020 года Moderna внедрила девять мРНК-вакцин-кандидатов от инфекционных заболеваний для тестирования людей.Ни один из них не был ошеломляющим успехом. Только один из них перешел в более крупную фазу испытаний.

Но когда разразился COVID-19, Moderna быстро справилась с задачей, создав прототип вакцины в течение нескольких дней после того, как последовательность генома вируса стала доступна в Интернете. Затем компания сотрудничала с Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний США (NIAID) для проведения исследований на мышах и запуска испытаний на людях менее чем за десять недель.

Компания BioNTech тоже использовала комплексный подход. В марте 2020 года он стал партнером нью-йоркской фармацевтической компании Pfizer, и клинические испытания прошли рекордными темпами: от первого испытания на людях до экстренного утверждения менее чем за восемь месяцев.

В обеих одобренных вакцинах используется модифицированная мРНК, приготовленная в LNP. Оба также содержат последовательности, кодирующие форму спайкового белка SARS-CoV-2, которая принимает форму, более подходящую для индукции защитного иммунитета. Многие эксперты говорят, что изменение белка, специально разработанное для коронавирусов вакцинологом NIAID Барни Грэмом и структурными биологами Джейсоном Маклелланом из Техасского университета в Остине и Эндрю Уордом из Скриппса, также является достойным награды вкладом, хотя и не специфичным для мРНК. вакцинация, потому что эта концепция может быть применена ко многим вирусным вакцинам.

Некоторая шумиха в дискуссиях о заслугах в открытии мРНК связана с тем, кому принадлежат прибыльные патенты. Но большая часть основополагающей интеллектуальной собственности восходит к заявлениям, сделанным в 1989 году Фельгнером, Мэлоуном и их коллегами из Vical (и в 1990 году Лильестрёмом). Срок их действия составлял всего 17 лет с даты выпуска, и поэтому они теперь находятся в открытом доступе.

Срок действия даже патентов Карико-Вайсмана, лицензированных для Cellscript и зарегистрированных в 2006 году, истекает в ближайшие пять лет. Инсайдеры отрасли говорят, что это означает, что скоро станет очень трудно запатентовать широкие заявления о доставке мРНК в липидных наночастицах, хотя компании могут разумно патентовать определенные последовательности мРНК — скажем, форму шиповидного белка — или запатентованные составы липидов.

Фирмы пытаются. Moderna, доминирующий игрок в области мРНК-вакцин, у которого есть экспериментальные вакцины для клинических испытаний на грипп, цитомегаловирус и ряд других инфекционных заболеваний, в прошлом году получила два патента, охватывающих широкое использование мРНК для производства секретируемых белков. Но несколько инсайдеров отрасли сказали Nature , что они думают, что это может быть оспорено.

«Мы не считаем, что есть много того, что может быть запатентовано и, конечно же, не подлежит принудительному исполнению», — говорит Эрик Маркуссон, главный научный сотрудник Providence Therapeutics, компании по производству мРНК-вакцин в Калгари, Канада.

Что касается того, кто достоин Нобелевской премии, то в разговоре чаще всего упоминаются имена Карико и Вайсман. Эти двое уже выиграли несколько призов, в том числе одну из премий за прорыв (3 миллиона долларов, самая прибыльная награда в области науки) и престижную испанскую премию принцессы Астурийской за технические и научные исследования. Премией Астурии также были отмечены Фельгнер, Шахин, Туречи и Росси, а также Сара Гилберт, вакцинолог, разработавшая вакцину против COVID-19, разработанную Оксфордским университетом, Великобритания, и фармацевтическая фирма AstraZeneca, которая использует вирусный вектор вместо вируса. мРНК.(Единственной недавней наградой Каллис была премия в размере 5000 долларов от Общества контролируемого высвобождения, профессиональной организации ученых, изучающих лекарства с замедленным высвобождением.) большой, как для ее открытий в лаборатории. «Она не только невероятный ученый, она просто сила в этой области», — говорит Анна Блэкни, биоинженер РНК из Университета Британской Колумбии. Блэкни отдает должное Карико за то, что два года назад она предложила ей место для выступления на крупной конференции, когда она еще была младшим постдоком (и до того, как Блэкни стала соучредителем VaxEquity, компании по производству вакцин в Кембридже, Великобритания, специализирующейся на самоусиливающихся вакцинах). технология РНК).Карико «активно пытается поднять других людей в то время, когда она была так недооценена за всю свою карьеру».

Хотя некоторые участники разработки мРНК, в том числе Мэлоун, считают, что они заслуживают большего признания, другие с большей готовностью разделяют всеобщее внимание. «Вы действительно не можете претендовать на признание», — говорит Каллис. Когда дело доходит до его системы доставки липидов, например, «мы говорим о сотнях, возможно, тысячах людей, которые работали вместе над созданием этих систем LNP, чтобы они действительно были готовы к прайм-тайму.

«Все что-то постепенно добавляли — включая меня», — говорит Карико.

Оглядываясь назад, многие говорят, что они просто в восторге от того, что мРНК-вакцины меняют мир к лучшему для человечества и что они, возможно, внесли ценный вклад на этом пути. «Мне очень приятно это видеть, — говорит Фельгнер. «Все то, о чем мы думали, должно было произойти тогда — это происходит сейчас».

Выступление президента Байдена перед 76-й сессией Генеральной Ассамблеи ООН

Штаб-квартира Организации Объединенных Наций
Нью-Йорк, Нью-Йорк

10:01 А.М. ЭДТ

ПРЕДСЕДАТЕЛЬ: Г-н Президент, г-н Генеральный секретарь, мои коллеги-делегаты, всем тем, кто посвятил себя этой благородной миссии этого учреждения: для меня большая честь впервые выступать перед вами в качестве Президента Соединенных Штатов.

Мы встречаем этот год в момент — смешанный с великой болью и необычайной возможностью. Мы так много потеряли из-за этой разрушительной — этой разрушительной пандемии, которая продолжает уносить жизни во всем мире и так сильно влияет на наше существование.

Мы скорбим о более чем 4,5 миллионах человек — представителей всех наций, любого происхождения. Каждая смерть — это личное горе. Но наше общее горе является горьким напоминанием о том, что наше коллективное будущее будет зависеть от нашей способности признать нашу общую человечность и действовать сообща.

Дамы и господа, это четкий и неотложный выбор, с которым мы сталкиваемся здесь, на заре того десятилетия, которое должно стать решающим для нашего мира — десятилетием, которое в буквальном смысле определит наше будущее.

Как глобальное сообщество мы сталкиваемся с неотложными и надвигающимися кризисами, в которых таятся огромные возможности, если — если — мы сможем проявить волю и решимость, чтобы воспользоваться этими возможностями.

Будем ли мы работать вместе, чтобы спасать жизни, повсеместно побеждать COVID-19 и предпринимать необходимые шаги, чтобы подготовиться к следующей пандемии? Ибо будет еще один. Или мы не сможем использовать имеющиеся в нашем распоряжении инструменты, когда закрепятся более ядовитые и опасные варианты?

Столкнемся ли мы с угрозой неблагоприятного климата — сложного климата, который, как мы все ощущаем, уже опустошает каждую часть нашего мира экстремальной погодой? Или мы будем страдать от беспощадного марша постоянно усиливающихся засух и наводнений, более сильных пожаров и ураганов, более продолжительных волн тепла и повышения уровня моря?

Подтвердим ли мы и поддержим человеческое достоинство и права человека, в соответствии с которыми нации, объединенные общим делом, более семидесяти лет назад сформировали этот институт?

Будем ли мы применять и укреплять основные принципы меж- — международной системы, включая У.N. Хартия и Всеобщая декларация прав человека, поскольку мы стремимся формировать появление новых технологий и сдерживать новые угрозы? Или мы позволим эти универсальные — эти универсальные принципы быть растоптанными и извращенными в погоне за голой политической властью?

На мой взгляд, то, как мы ответим на эти вопросы в данный момент — решим ли мы бороться за наше общее будущее или нет — отразится на грядущих поколениях.

Проще говоря: я считаю, что мы стоим на переломном этапе истории.И я здесь сегодня, чтобы поделиться с вами тем, как Соединенные Штаты намерены работать с партнерами и союзниками, чтобы ответить на эти вопросы, и обязательством моей новой администрации помочь привести мир к более мирному и процветающему будущему для всех людей.

Вместо того, чтобы продолжать вести войны прошлого, мы сосредоточили свои усилия на том, чтобы направить наши ресурсы на решение задач, которые держат ключи к нашему общему будущему: прекращение этой пандемии; преодоление климатического кризиса; управление сдвигами в глобальной динамике власти; формирование правил мира по жизненно важным вопросам, таким как торговля, кибернетика и новые технологии; и противостоять угрозе терроризма в ее нынешнем виде.

Мы положили конец 20-летнему конфликту в Афганистане. И закрывая этот период безжалостной войны, мы открываем новую эру безжалостной дипломатии; использования возможностей нашей помощи в целях развития для инвестирования в новые способы подъема людей во всем мире; обновления и защиты демократии; чтобы доказать, что независимо от того, насколько сложными или сложными будут проблемы, с которыми мы столкнемся, правительство, осуществляемое людьми и для людей, по-прежнему является лучшим способом достижения результатов для всех наших людей.

И поскольку Соединенные Штаты обращают наше внимание на приоритеты и регионы мира, такие как Индо-Тихоокеанский регион, которые имеют наибольшее значение сегодня и завтра, мы будем делать это с нашими союзниками и партнерами через сотрудничество в таких многосторонних организациях, как Организации Объединенных Наций, чтобы увеличить нашу коллективную силу и скорость, наш прогресс в решении этих глобальных проблем.

В 21 веке в каждой из наших стран и в глобальном сообществе существует фундаментальная истина о том, что наш собственный успех неразрывно связан с успехом других.

Чтобы принести пользу нашему народу, мы также должны активно взаимодействовать с остальным миром.

Чтобы обеспечить наше собственное будущее, мы должны работать вместе с другими партнерами — нашими партнерами — ради общего будущего.

Наша безопасность, наше процветание и сами наши свободы взаимосвязаны, на мой взгляд, как никогда раньше.И поэтому я считаю, что мы должны работать вместе, как никогда раньше.

В течение последних восьми месяцев я уделял первоочередное внимание восстановлению наших союзов, оживлению наших партнерских отношений и признанию того, что они необходимы и имеют центральное значение для прочной безопасности и процветания Америки.

Мы подтвердили наши священные обязательства Альянса по Статье 5. Мы работаем с нашими союзниками над новой стратегической концепцией, которая поможет нашему Североатлантическому союзу лучше справляться с новыми угрозами сегодняшнего и завтрашнего дня.

Мы возобновили наше сотрудничество с Европейским союзом, основным партнером в решении всего спектра важных проблем, стоящих сегодня перед нашим миром.

Мы расширили партнерство Quad между Австралией, Индией, Японией и Соединенными Штатами для решения самых разных задач, от безопасности здоровья до климата и новых технологий.

Мы взаимодействуем с региональными организациями — от АСЕАН до Африканского союза и Организации американских государств — чтобы сосредоточиться на насущных потребностях людей в улучшении здоровья и улучшении экономических результатов.

Мы снова за столом переговоров на международных форумах, особенно в Организации Объединенных Наций, чтобы привлечь внимание и стимулировать глобальные действия по решению общих проблем.

Мы вновь сотрудничаем со Всемирной организацией здравоохранения и работаем в тесном сотрудничестве с COVAX, чтобы поставлять жизненно важные вакцины по всему миру.

Мы снова присоединились к Парижскому соглашению по климату и собираемся вновь занять место в Совете по правам человека в ООН в следующем году

И поскольку Соединенные Штаты стремятся сплотить мир к действиям, мы будем вести не только своим примером, но, если Бог даст, силой нашего примера.

Не заблуждайтесь: Соединенные Штаты будут продолжать защищать себя, наших союзников и наши интересы от нападения, включая террористические угрозы, поскольку мы готовимся применить силу, если таковая потребуется, но — защищать наши жизненно важные национальные интересы США, в том числе от текущие и неминуемые угрозы.

Но миссия должна быть четкой и достижимой, выполняться с осознанного согласия американского народа и, по возможности, в партнерстве с нашими союзниками.

У.С. военная мощь должна быть нашим последним средством, а не первым, и ее не следует использовать в качестве ответа на все проблемы, с которыми мы сталкиваемся по всему миру.

В самом деле, сегодня многие из наших самых серьезных проблем не могут быть решены или даже решены силой оружия. Бомбы и пули не могут защитить от COVID-19 или его будущих вариантов.

Чтобы бороться с этой пандемией, нам нужен коллективный акт науки и политической воли. Нам нужно действовать сейчас, чтобы как можно быстрее получить прививки и расширить доступ к кислороду, тестам, лечению для спасения жизней во всем мире.

А в будущем нам необходимо создать новый механизм финансирования глобальной безопасности в области здравоохранения, который опирается на нашу существующую помощь в целях развития, а также на Совет по глобальной угрозе в области здравоохранения и Совет по глобальной угрозе для здоровья, который вооружен инструментами, необходимыми для отслеживать и выявлять возникающие пандемии, чтобы мы могли принимать немедленные меры.

Соединенные Штаты уже выделили более 15 миллиардов долларов на глобальные меры реагирования на COVID- — глобальные меры реагирования на COVID. Мы отправили более 160 миллионов доз вакцины против COVID-19 в другие страны.Это включает в себя 130 миллионов доз из наших собственных запасов и первые транши из полумиллиарда доз вакцины Pfizer, которые мы приобрели для пожертвований через COVAX.

Самолеты с вакцинами из США уже приземлились в 100 странах, принеся людям во всем мире небольшую «дозу надежды», как выразилась мне одна американская медсестра. «Доза надежды» напрямую от американского народа — и, что важно, без каких-либо условий.

А завтра, на организованном в США саммите Global 19 — COVID-19, я объявлю о дополнительных обязательствах, поскольку мы стремимся продвигать борьбу с COVID-19 и берем на себя ответственность за конкретные цели по трем ключевым задачам: спасение жизней сейчас , прививая мир и восстанавливая лучше.

Этот год также принес массовую смерть и опустошение из-за безграничного климатического кризиса. Экстремальные погодные явления, которые мы наблюдаем во всех частях мира — и вы все это знаете и чувствуете, — представляют собой то, что Генеральный секретарь справедливо назвал «красным кодом для человечества». А ученые и эксперты говорят нам, что мы быстро приближаемся к «точке невозврата» в буквальном смысле.

Чтобы сохранить в пределах досягаемости жизненно важную цель ограничения глобального потепления до 1.5 градусов по Цельсию, каждая страна должна представить свои максимально возможные амбиции, когда мы встретимся в Глазго на COP26, а затем должны продолжать повышать наши коллективные амбиции с течением времени.

В апреле я объявил о новой амбициозной цели Соединенных Штатов в соответствии с Парижским соглашением по сокращению выбросов парниковых газов в Соединенных Штатах на 50–52 процента по сравнению с уровнем 2005 года к 2030 году, поскольку мы работаем над созданием экономики чистой энергии с чистой энергией. ноль выбросов к 2050 году.

И моя администрация тесно сотрудничает с нашим Конгрессом, чтобы сделать важные инвестиции в зеленую инфраструктуру и электромобили, которые помогут нам зафиксировать прогресс дома в достижении наших климатических целей.

И самое приятное то, что эти амбициозные инвестиции — это не просто хорошая климатическая политика, это шанс для каждой из наших стран инвестировать в себя и свое будущее. Это огромная возможность создать хорошо оплачиваемые рабочие места для работников в каждой из наших стран и стимулировать долгосрочный экономический рост, который улучшит качество жизни всех наших людей.

Мы также должны поддерживать страны и людей, которые больше всего пострадают и у которых меньше всего ресурсов, чтобы помочь им адаптироваться.

В апреле я объявил, что Соединенные Штаты удвоят наше государственное международное финансирование, чтобы помочь развивающимся странам справиться с климатическим кризисом. И сегодня я с гордостью объявляю, что мы будем работать с Конгрессом, чтобы снова удвоить это число, в том числе для усилий по адаптации.

Это сделает Соединенные Штаты лидером в области государственного климатического финансирования. И с нашей дополнительной поддержкой, а также с увеличением частного капитала и другими донорами, мы сможем достичь цели по мобилизации 100 миллиардов долларов для поддержки действий по борьбе с изменением климата в развивающихся странах.

Преодолевая эти кризисы, мы также сталкиваемся с новой эрой — эрой новых технологий и возможностей, которые могут раскрыть и изменить каждый аспект человеческого существования. И все мы должны определить, являются ли эти технологии силой для расширения прав и возможностей людей или для углубления репрессий.

По мере того, как новые технологии продолжают развиваться, мы будем работать вместе с нашими демократическими партнерами, чтобы гарантировать, что новые достижения в областях от биотехнологии до квантовых вычислений, 5G, искусственного интеллекта и т. д. используются для подъема людей, решения проблем и продвигать свободу человека, а не подавлять инакомыслие или преследовать меньшинства.

И Соединенные Штаты намерены вложить значительные средства в исследования и инновации, работая со странами, находящимися на всех этапах экономического развития, над разработкой новых инструментов и технологий, которые помогут нам справиться с проблемами второй четверти 21-го века и далее.

Мы защищаем нашу критически важную инфраструктуру от кибератак, разрушаем сети программ-вымогателей и работаем над установлением четких правил поведения для всех стран в отношении киберпространства.

Мы оставляем за собой право решительно реагировать на кибератаки, которые угрожают нашему народу, нашим союзникам или нашим интересам.

Мы будем придерживаться новых правил глобальной торговли и экономического роста, которые стремятся уравнять игровое поле, чтобы оно не было искусственно склонено в пользу какой-либо одной страны за счет других, и каждая нация имела право и возможность честно конкурировать.

Мы будем стремиться обеспечить защиту основных трудовых прав, экологических гарантий и интеллектуальной собственности, а также широкое распространение преимуществ глобализации во всех наших обществах.

Мы будем и впредь поддерживать давние правила и нормы, которые на протяжении десятилетий служили основой для международного взаимодействия и были необходимы для развития наций во всем мире — основополагающие обязательства, такие как свобода судоходства, соблюдение международных законов и договоров, поддержка для мер по контролю над вооружениями, снижающих риск и повышающих прозрачность.

Наш подход имеет прочную основу и полностью соответствует миссии Организации Объединенных Наций и ценностям, с которыми мы согласились при составлении настоящего Устава.Это обязательства, которые мы все взяли на себя и которые мы все обязаны соблюдать.

И поскольку мы стремимся решать эти неотложные проблемы, будь то давние или новые, мы также должны решать друг друга.

Все крупные державы мира, на мой взгляд, обязаны тщательно управлять своими отношениями, чтобы не давать чаевые

от ответственной конкуренции к конфликту.

Соединенные Штаты будут конкурировать, и будут конкурировать энергично, и лидировать благодаря нашим ценностям и нашей силе.

Мы встанем на защиту наших союзников и друзей

и противостоять попыткам более сильных стран доминировать над более слабыми, будь то путем изменения территории силой, экономического принуждения, технологической эксплуатации или дезинформации.

Но мы не ищем — повторю еще раз — мы не ищем новой холодной войны или мира, разделенного на жесткие блоки.

Соединенные Штаты готовы работать с любой страной, которая активизируется и будет добиваться мирного решения общих проблем,

, даже если у нас есть сильные разногласия в других областях, потому что мы все пострадаем от последствий нашей неудачи, если мы не объединимся для решения неотложных угроз, таких как COVID-19 и изменение климата, или устойчивых угроз, таких как распространение ядерного оружия.

Соединенные Штаты по-прежнему привержены предотвращению Ирана — предотвращению получения Ираном ядерного оружия. Мы работаем с P5+1 над дипломатическим взаимодействием с Ираном и добиваемся возврата к СВПД. Мы готовы вернуться к полному соблюдению, если Иран сделает то же самое.

Точно так же мы стремимся к серьезной и устойчивой дипломатии для достижения полной денуклеаризации Корейского полуострова.

Мы стремимся к конкретному продвижению к имеющемуся плану с конкретными обязательствами, который укрепит стабильность на полуострове и в регионе, а также улучшит жизнь людей в Корейской Народно-Демократической Республике.

Мы также должны сохранять бдительность в отношении угрозы терроризма, которую терроризм представляет для всех наших народов, исходит ли он из отдаленных регионов мира или с наших собственных дворов.

Мы знаем, что горькая струна [sic] терроризма — горький укус терроризма — реальна, и мы почти все испытали это на себе.

В прошлом месяце мы потеряли 13 американских героев и почти 200 ни в чем не повинных афганских мирных жителей в результате чудовищного теракта в аэропорту Кабула.

Те, кто совершает террористические акты против нас, по-прежнему будут находить решительного врага в Соединенных Штатах.

Сегодняшний мир — это не мир 2001 года, и Соединенные Штаты уже не та страна, в которой мы были, когда на нас напали 11 сентября 20 лет назад.

Сегодня мы лучше оснащены для обнаружения и предотвращения террористических угроз, и мы более устойчивы в нашей способности отражать их и реагировать.

Мы знаем, как наладить эффективное партнерство для ликвидации террористических сетей, нацеливая их системы финансирования и поддержки, противодействуя их пропаганде, препятствуя их передвижению, а также предотвращая неизбежные атаки.

Мы будем противостоять террористическим угрозам, возникающим сегодня и в будущем, с помощью всего спектра доступных нам инструментов, включая работу в сотрудничестве с местными партнерами, чтобы нам не нужно было так полагаться на крупномасштабное развертывание военных.

Одним из наиболее важных способов повышения безопасности и снижения уровня насилия является стремление улучшить жизнь людей во всем мире, которые видят, что их правительства не служат их нуждам.

Коррупция подпитывает неравенство, выкачивает национальные ресурсы, распространяется через границы и порождает человеческие страдания.Это не что иное, как угроза национальной безопасности в 21 веке.

Во всем мире мы все чаще видим, как граждане демонстрируют свое недовольство тем, что богатые и со связями становятся все богаче и богаче, берут откупы и взятки, действуют вне закона, в то время как подавляющее большинство людей изо всех сил пытаются найти работу или найти еду. на столе, или чтобы начать свой бизнес, или просто отправить своих детей в школу.

Люди вышли на улицы в каждом регионе, чтобы потребовать, чтобы их правительства удовлетворяли основные потребности людей, давали всем равные шансы на успех и защищали данные им Богом права.

И в этом хоре голосов с разных языков и континентов мы слышим общий клич: крик о достоинстве — простом достоинстве. Как руководители, мы обязаны ответить на этот призыв, а не заставить его замолчать.

Соединенные Штаты обязуются использовать — обязуются использовать наши ресурсы и нашу международную платформу, чтобы поддерживать эти голоса, прислушиваться к ним, сотрудничать с ними, чтобы найти способы реагирования, которые укрепляют человеческое достоинство во всем мире.

Например, в развивающихся странах существует огромная потребность в инфраструктуре, но низкокачественная инфраструктура, подпитывающая коррупцию или усугубляющая ухудшение состояния окружающей среды, со временем может лишь усугубить проблемы для стран.

Однако при правильном подходе, с прозрачными, устойчивыми инвестициями в проекты, которые отвечают потребностям страны и привлекают местных работников для поддержания высоких трудовых и экологических стандартов, инфраструктура может стать прочной основой, позволяющей обществам с низким и средним уровнем дохода страны расти и процветать.

Эта идея лежит в основе проекта «Восстановить лучший мир».

Вместе с частным сектором и нашими партнерами по G7 мы стремимся привлечь сотни миллиардов долларов для инвестиций в инфраструктуру.

Мы также — мы также продолжим оставаться крупнейшим в мире поставщиком гуманитарной помощи, предоставляя еду, воду, жилье, неотложную медицинскую помощь и другую жизненно важную помощь миллионам нуждающихся.

Когда происходит землетрясение, бушует тайфун или стихийное бедствие в любой точке мира, появляются Соединенные Штаты. Мы будем готовы помочь.

И в то время, когда почти каждый третий человек в мире не имеет доступа к достаточному питанию — достаточному питанию, как раз в прошлом году — Соединенные Штаты обязуются сплотить наших партнеров для немедленного решения проблемы недоедания и обеспечения того, чтобы мы могли устойчиво кормить мир. на десятилетия вперед.

С этой целью Соединенные Штаты берут на себя обязательство в размере 10 миллиардов долларов на искоренение голода и инвестирование в продовольственные системы внутри страны и за рубежом.

С 2000 года правительство Соединенных Штатов выделило более 140 миллиардов долларов на развитие здравоохранения и укрепление систем здравоохранения, и мы продолжим наше лидерство, чтобы направлять эти жизненно важные инвестиции, чтобы каждый день делать жизнь людей лучше. Просто дайте им небольшую передышку.

И поскольку мы стремимся сделать жизнь лучше, мы должны работать с новой целью, чтобы положить конец конфликтам, которые причиняют столько боли и вреда всему миру.

Мы должны удвоить нашу дипломатию и перейти к политическим переговорам, а не к насилию, как к первому средству для снижения напряженности во всем мире.

Мы должны стремиться к большему миру и безопасности для всех народов Ближнего Востока.

Приверженность Соединенных Штатов безопасности Израиля не вызывает сомнений. И поддержка — наша поддержка независимого еврейского государства однозначна.

Но я продолжаю верить, что решение о создании двух государств — лучший способ обеспечить Израилю будущее Израиля как еврейского демократического государства, живущего в мире вместе с жизнеспособным, суверенным и демократическим палестинским государством.

В данный момент мы далеки от этой цели, но мы никогда не должны позволять себе отказываться от возможности прогресса.

Мы не можем отказаться от решения бушующих гражданских конфликтов, в том числе в Эфиопии и Йемене, где боевые действия между воюющими сторонами ведут к голоду, ужасающему насилию, нарушениям прав человека в отношении гражданских лиц, включая бессовестное использование изнасилований в качестве оружия войны.

Мы будем продолжать работать с международным сообществом, чтобы добиться мира и положить конец этим страданиям.

По мере того, как мы проводим дипломатию по всем направлениям, Соединенные Штаты будут отстаивать демократические ценности, лежащие в основе того, кто мы есть как нация и народ: свобода, равенство, возможности и вера в универсальные права всех людей. .

Это впечатано в ДНК нашей нации. И что особенно важно, это запечатлено в ДНК этого учреждения — 91 592 Соединенных Штатов, 91 593 [наций]. Мы иногда забываем.

Цитирую вступительные слова Всеобщей декларации прав человека, цитата: «Равные и неотъемлемые права всех членов человеческой семьи — основа свободы, справедливости и мира во всем мире.

Основополагающий идеал Организации Объединенных Наций ставит права личности в центр нашей системы, и нельзя игнорировать или неправильно истолковывать ясность и видение.

Соединенные Штаты сделают свою часть, но мы добьемся большего успеха и большего влияния, если все наши страны будут работать над выполнением миссии, к которой мы призваны.

Вот почему более 100 стран снова объединились вокруг общего заявления, и Совет Безопасности принял резолюцию, в которой изложено, как мы будем поддерживать народ Афганистана в его продвижении вперед, излагаются ожидания, которых мы будем придерживаться от Талибана, когда дело доходит до соблюдение универсальных прав человека.

Мы все должны отстаивать интересы женщин — право женщин и девочек использовать все свои таланты для содействия экономическому, политическому и социальному развитию и осуществлять свои мечты без насилия и запугивания — от Центральной Америки до Ближнего Востока, Африки и Афганистана. — везде, где он появляется в мире.

Мы все должны призывать и осуждать преследование и угнетение расовых, этнических и религиозных меньшинств, когда это происходит — будь то в Синьцзяне, северной Эфиопии или где-либо в мире.

Мы все должны защищать права ЛГБТКИ, чтобы они могли жить и любить открыто, без страха, будь то Чечня, Камерун или где угодно.

По мере того, как мы направляем наши — направляем наши страны к этой переломной точке и работаем над решением сегодняшних быстро меняющихся сквозных задач, позвольте мне прояснить: я не агностик в отношении будущего, которое мы хотим для мира.

Будущее будет принадлежать тем, кто уважает человеческое достоинство, а не попирает его.

Будущее будет принадлежать тем, кто раскрывает потенциал своего народа, а не тем, кто его душит.

Будущее будет принадлежать тем, кто дает своему народу возможность дышать свободно, а не тем, кто стремится задушить свой народ железной рукой.

Авторитаризм — авторитаризм мира может стремиться провозгласить конец эпохи демократии, но они ошибаются.

Правда в том, что демократический мир повсюду. Она живет в активистах борьбы с коррупцией, правозащитниках, журналистах, борцах за мир на передовой этой борьбы в Беларуси, Бирме, Сирии, Кубе, Венесуэле и повсюду между ними.

Он живет в смелых суданских женщинах, которые противостояли насилию и угнетению, чтобы отстранить от власти диктатора, совершающего геноцид, и которые продолжают каждый день работать, чтобы защитить свой демократический прогресс.

Он живет в гордых молдаванах, которые помогли добиться убедительной победы сил демократии, получив мандат на борьбу со взяточничеством и построение более инклюзивной экономики.

Она живет в молодых людях Замбии, которые впервые воспользовались силой своего голоса, явившись в рекордном количестве, чтобы осудить коррупцию и проложить новый путь для своей страны.

И хотя ни одна демократия не идеальна, включая Соединенные Штаты, которые будут продолжать бороться за то, чтобы соответствовать высшим идеалам, чтобы излечить наши разногласия, и мы боремся против насилия и мятежа, демократия остается лучшим инструментом, который у нас есть, чтобы раскрыть нашу полную человеческую потенциал.

Мои коллеги-лидеры, это момент, когда мы должны доказать, что мы равны тем, кто был до нас, кто с видением, ценностями и твердой верой в наше коллективное будущее построил нашу Организацию Объединенных Наций, разорвал цикл войны и разрушения и заложили основы для более чем семи десятилетий относительного мира и растущего глобального процветания.

Теперь мы должны снова собраться вместе, чтобы утвердить присущую нам человечность, которая нас объединяет, гораздо больше любых внешних разделений или разногласий.

Мы должны решить сделать больше, чем мы думаем, мы можем сделать в одиночку, чтобы вместе добиться того, что мы должны: положить конец этой пандемии и убедиться, что мы лучше подготовлены к следующей; предотвращение климатических изменений климата и повышение нашей устойчивости к воздействиям, которые мы уже наблюдаем; обеспечение будущего, в котором технологии являются жизненно важным инструментом для решения человеческих проблем и расширения человеческого потенциала, а не источником еще больших раздоров и репрессий.

Это вызовы, которые мы будем определять, как будет выглядеть мир для наших детей и внуков и что они унаследуют. Мы можем встретить их, только глядя в будущее.

Я стою здесь сегодня, впервые за 20 лет, когда Соединенные Штаты не находятся в состоянии войны. Мы перевернули страницу.

Вся непревзойденная сила, энергия, целеустремленность, воля и ресурсы нашей нации теперь полностью и прямо сосредоточены на том, что впереди, а не на том, что позади.

Я знаю это: если мы будем смотреть вперед, мы будем впереди. Мы возглавим решение всех величайших проблем нашего времени — от COVID до климата, мира и безопасности, человеческого достоинства и прав человека. Но мы не пойдем в одиночку.

Мы будем вести вместе с нашими союзниками и партнерами и в сотрудничестве со всеми теми, кто, как и мы, верим, что в наших силах справиться с этими вызовами, построить будущее, которое возвысит всех наших людей и сохранит эту планету.

Но все это не является неизбежным; это выбор.И я могу сказать вам, где находится Америка: мы решим построить лучшее будущее. У нас — у вас и у меня — есть воля и способность сделать его лучше.

Дамы и господа, мы не можем больше терять время. Давай приступим к работе. Давайте сделаем наше лучшее будущее сейчас.

Мы можем это сделать. Это в наших силах и возможностях.

Спасибо, и да благословит вас всех Бог.

10:34 утра ЕДТ

Основы работы с компьютером: поддержание чистоты компьютера

Урок 16. Содержание компьютера в чистоте

/en/computerbasics/understanding-the-cloud/content/

Поддержание физической чистоты компьютера

Пыль не просто непривлекательна — она потенциально может повредить или даже разрушить части вашего компьютера.Регулярная чистка компьютера поможет вам поддерживать его правильную работу и избежать дорогостоящего ремонта .

Посмотрите видео ниже, чтобы узнать, как содержать компьютер в чистоте.

Ищете старую версию этого видео? Вы все еще можете просмотреть его здесь.

Чистка клавиатуры

Пыль, пища, жидкость и другие частицы могут застревать под клавишами на клавиатуре, что может помешать ее правильной работе.Приведенные ниже основные советы по очистке помогут сохранить вашу клавиатуру в чистоте.

1. Отключите клавиатуру от порта USB или PS/2. Если клавиатура подключена к порту PS/2, перед ее отключением необходимо выключить компьютер.
2. Переверните клавиатуру вверх дном и аккуратно встряхните ее, чтобы удалить грязь и пыль.
3. Используйте баллончик со сжатым воздухом для очистки пространства между клавишами.
4. Смочите хлопчатобумажную ткань или бумажное полотенце медицинским спиртом и протрите верх клавиш.Не лейте спирт или любую другую жидкость непосредственно на клавиши.
5. Подсоедините клавиатуру к компьютеру, как только она высохнет. Если вы подключаете его к порту PS/2, вам нужно будет подключить его до включения компьютера.

Работа с жидкостями

Если вы пролили жидкость на клавиатуру, быстро выключите компьютер и отсоедините клавиатуру. Затем переверните клавиатуру вверх дном и дайте жидкости стечь.

Если жидкость липкая, вам нужно будет держать клавиатуру на боку под проточной водой, чтобы смыть липкую жидкость. Затем переверните клавиатуру вверх дном, чтобы слить воду в течение двух дней, прежде чем снова подключать ее. Обратите внимание, что на данный момент клавиатуру нельзя исправить, но описанный выше метод, вероятно, является лучшим вариантом.

Чтобы полностью предотвратить эту ситуацию, мы рекомендуем держать напитки подальше от компьютерной зоны.

Очистка мыши

Существует два основных типа мышей: оптическая и механическая .Каждая очищается в основном одинаково, хотя механическая мышь требует немного больше работы.

• Оптические мыши не требуют внутренней очистки , так как не содержат вращающихся частей; однако со временем они могут стать липкими , поскольку пыль собирается возле излучателя света. Это может привести к неустойчивому движению курсора или препятствовать правильной работе мыши.

• Механические мыши особенно восприимчивы к пыли и частицам , которые могут накапливаться внутри мыши, что может затруднить правильное отслеживание или перемещение.Если указатель мыши не двигается плавно, возможно, мышь нуждается в очистке.

Основные советы по очистке ниже помогут содержать мышь в чистоте:

1. Отключите мышь от порта USB или PS/2. Если мышь подключена к порту PS/2, перед ее отключением необходимо выключить компьютер.
2. Смочите хлопчатобумажную ткань медицинским спиртом и протрите ею верхнюю и нижнюю часть мыши.
3. Если у вас есть механическая мышь , снимите шарик слежения , повернув кольцо крышки шарика против часовой стрелки.Затем протрите шарик слежения и внутреннюю часть мыши хлопчатобумажной тканью , смоченной спиртом.
4. Дайте всем деталям высохнуть перед повторной сборкой и повторным подключением мыши. Если вы подключаете его к порту PS/2, вам нужно будет подключить его до включения компьютера.

Если вы просто хотите быстро почистить мышь, положите ее на чистый лист бумаги и подвигайте мышью вперед-назад .Часть пыли и частиц должна стереться с бумаги.

Чистка монитора

Грязь, отпечатки пальцев и пыль могут затруднить чтение с экрана компьютера; однако легко очистить экран при необходимости. Вы можете купить наборы для чистки монитора, но они могут повредить ваш монитор, если они предназначены для другого типа монитора. Например, чистящее средство для монитора, предназначенное для стеклянных экранов , может не работать с некоторыми нестеклянными ЖК-экранами .Самый безопасный метод — просто использовать мягкую чистую ткань , смоченную водой .

Не используйте стеклоочиститель для чистки монитора. Многие экраны имеют антибликовое покрытие, которое можно повредить средством для чистки стекол.

1. Выключите компьютер.
2. Отключите монитор от источника питания. Если вы используете ноутбук, отключите его от сети.
3. Используйте мягкую чистую ткань , смоченную водой , чтобы протереть экран.

Не распыляйте жидкости непосредственно на экран. Жидкость может попасть в монитор и повредить его внутренние компоненты.

Советы по очистке других поверхностей компьютера

Время от времени следует очищать корпус компьютера, а также боковые и заднюю стороны монитора, чтобы избежать скопления пыли и грязи. Вот несколько советов, которые вы можете использовать при очистке этих поверхностей.

• Пыль — главный враг вашего компьютера. Используйте антистатическую ткань , чтобы слегка протереть корпус компьютера. Не используйте чистящие средства для мебели или сильные растворители.
• Используйте баллончик со сжатым воздухом , чтобы выдуть мусор из воздухозаборных прорезей.
• Аммиак , разбавленный водой, или очиститель для стекол , состоящий в основном из аммиака и воды, — это безопасный чистящий раствор для поверхностей компьютеров . Чем мягче раствор, тем лучше.
• Очистите корпус монитора и корпус (но , а не экран монитора), распылив безопасный чистящий раствор на бумажное полотенце или антистатическую ткань и протирая движением вниз.

Спокойно

Не ограничивайте поток воздуха вокруг компьютера. Компьютер может выделять много тепла, поэтому на корпусе установлены вентилятора , которые не дают ему перегреваться. Не складывайте бумаги, книги и другие предметы вокруг компьютера.

Многие компьютерные столы имеют закрытое отделение для корпуса компьютера. Если у вас стол такого типа, вы можете расположить корпус так, чтобы он не упирался в заднюю часть стола. Если в отсеке есть дверь, вы можете оставить ее открытой, чтобы улучшить вентиляцию.

/en/computerbasics/защита-вашего-компьютера/контента/

Пересмотр предположения о параллельных тенденциях «Разница в разнице»: Часть I Тестирование перед трендом

Анализ «Разница в разнице» (DiD) — один из наиболее широко применяемых методов анализа влияния изменения политики. Более того, анализ показался очень простым. Например, в случае двух периодов мы просто оцениваем линейную регрессию:

Y = a + b*обработанный + c*пост + d*обработанный*пост + e

Если мы наблюдаем за всеми единицами до лечения, а затем еще раз после него, Обработано — это фиктивная переменная, указывающая, была ли обработана единица, После — это фиктивная переменная, указывающая на период после обработки, а d — наша разность- оценщик разницы: изменение Y для обрабатываемых единиц за вычетом изменения Y для контрольных единиц.Самая сложная вещь, о которой люди беспокоились до недавнего времени, — это правильное определение стандартных ошибок.

За последние пару лет появилось множество новых статей об оценке разности в разности (см., например, недавнюю публикацию Пэм Джакилы о разложении Гудмана-Бэкона). Эта новая литература росла в моем списке к прочтению, поэтому я решил рассмотреть несколько за раз и дать вам представление о том, что некоторые из этих новых работ означают для применения различия в различиях на практике.В первом наборе статей рассматривается ключевое лежащее в основе предположение о разнице в различиях, предположение о параллельных тенденциях. Напомним, что это предположение состоит в том, что необработанные единицы обеспечивают соответствующую контрфактику тенденции, которой следовали бы обработанные единицы, если бы они не подвергались лечению, то есть две группы имели бы параллельные тенденции.

Недавний пример обсуждения того, сохраняются ли параллельные тренды

Недавний пример, который привлек некоторое внимание, связан с анализом разницы в разнице, проведенным Kearney and Levine (2015), опубликованным в AER.В их исследовании рассматривается влияние телешоу MTV «16» и «Беременные» на подростковую беременность, по сути, сравнивая районы, в которых было много просмотров MTV до начала программы, с районами с низким уровнем просмотра до начала программы. Их вывод состоит в том, что эта программа снизила уровень подростковой беременности. Авторы проводят проверку параллельных тенденций в периоды до лечения и не могут отказаться от этой проверки, которую они используют для подтверждения своей поддержки предположения о параллельных тенденциях.

Jaeger, Joyce and Kaestner (2019) затем повторно анализируют этот случай и утверждают, что есть причины полагать, что предположение о параллельных тенденциях может быть неверным.Во-первых, они отмечают, что количество просмотров MTV до обработки коррелирует с такими факторами, как раса и уровень безработицы, и что учет различий во временных тенденциях по расовому / этническому составу региона или уровню безработицы приводит к тому, что результат исчезает. Более того, они показывают, что тест параллельных трендов до обработки отклоняется, если рассматривать более длительные периоды до обработки. Кирни и Левин спорят здесь.

Когда предположение о параллельных трендах будет более правдоподобным?

Кан-Лейн и Ланг (2019) используют дебаты о 16 и беременных, чтобы сделать некоторые более общие замечания об анализе глубокоэшелонированной защиты и предварительных тенденциях.

1.       Глубина защиты в целом будет более правдоподобной, если экспериментальная и контрольная группы изначально схожи по УРОВНЯМ, а не только по ТЕНДЕНЦИЯМ. Они отмечают, что в любой статье должно быть указано, почему исходные уровни в экспериментальной и контрольной группах различаются, и почему мы не должны думать, что один и тот же механизм не повлияет на тенденции. Например, в приведенном выше случае, почему районы изначально различались по количеству зрителей MTV и почему мы должны полагать, что это не будет коррелировать с будущими тенденциями?

Значение для прикладной работы: Всегда показывайте график, показывающий уровни двух сравниваемых вами рядов во времени, а не только их разницу.Я также предпочитаю DiD на согласованной выборке по этой причине — если вы можете сделать уровни более похожими, я более склонен думать, что тенденции будут такими же. Райан и др. (2018) с помощью моделирования иллюстрируют, что согласованная система глубокого развития хорошо справляется с непараллельными тенденциями в контексте вмешательств в политику здравоохранения.

2.       Если две группы не похожи ex ante по уровням и распределению, то предположения о функциональной форме имеют большое значение. В качестве простого случая, если показатели подростковой беременности заранее различаются по уровням между лечебной и контрольной областями, то параллельные тенденции не могут сохраняться одновременно как для уровня, так и для логарифма коэффициента беременности, поэтому нам нужно занять позицию относительно того, думаем ли мы, они будут развиваться с такими же абсолютными изменениями или такими же процентными изменениями.

Значение для прикладной работы: Будьте внимательны к функциональным формам и обосновывайте свой выбор.

Чему нас учит неспособность отвергнуть параллельные тенденции в данных до обработки?

Кан-Ланг и Ланг отмечают, что «все чаще исследователи указывают на статистически незначимый тест до тренда, чтобы утверждать, что они, следовательно, принимают нулевую гипотезу о параллельных трендах. Нет никаких сомнений в том, что тестирование общего предшествующего тренда играет важную роль в подтверждении предположения о параллельных трендах, лежащего в основе глубокоэшелонированной защиты.Однако неспособность отвергнуть тот факт, что исходы за несколько лет до лечения демонстрируют параллельные тенденции, не следует путать с установлением достоверности контрфактических параллельных тенденций. Более того, очевидно, что не отвергнуть нулевую гипотезу не равносильно ее подтверждению».

Roth (2019) определяет пару ключевых проблем, связанных с текущей практикой предварительного тестирования параллельных тенденций, и предлагает улучшенную процедуру.

1.        Эти тесты часто имеют недостаточную мощность, и неспособность отклонить параллельные тренды может скрыть важные отклонения от непараллельных трендов. Используя данные из 12 опубликованных статей глубокого исследования в журналах AEA, он обнаружил, что величина нарушений параллельных тенденций, против которых имеется 50-процентная и 80-процентная мощность, может быть значительной и часто сравнимой по размеру с предполагаемым эффектом лечения.

2.         Отчет об эффектах глубокоэшелонированной защиты при условии выживания при тестировании параллельных трендов создает проблему предварительного тестирования, которая может усугубить погрешность основного тренда и привести к тому, что доверительные интервалы будут иметь неверные коэффициенты охвата. Это прекрасно иллюстрируется этим трехпериодным моделированием, в котором действительно существуют непараллельные тренды, при этом экспериментальная группа линейно увеличивается по сравнению с контрольной группой. Затем с помощью шума выборки случаи, когда разница обработки и контроля ниже на исходном уровне, являются случаями, которые сглаживают этот предварительный тренд и приводят к неотклонению параллельных трендов (горизонтальная линия между t = -1 и t = 0 будет означать отсутствие предварительная тенденция), но это также приводит к завышению лечебного эффекта.Нижний рисунок иллюстрирует это: в действительности здесь нет эффекта лечения, DiD до ​​начала периода такой же, как и после периода, но случаи, когда имеется незначительная тенденция до начала, приводят к смещенным в сторону повышения оценкам эффекта лечения – и достоверность интервалы будут скрывать истинное значение.

Обратите внимание, что, напротив, когда параллельные тренды действительно существуют, условие выживания параллельных трендов перед тестом не вызывает систематической ошибки, но приводит к тому, что доверительные интервалы становятся слишком консервативными.

3.        В его статье представлен метод построения «скорректированных графиков событийного исследования», которые корректируют этот процесс предварительного тестирования. В статье приводятся некоторые подробности для несмещенной по медиане оценки, чтобы сделать это, но я подозреваю, что многие читатели будут приветствовать предоставление кода для этого, когда он станет доступным.

Предварительное тестирование не заменяет логических рассуждений

Кан-Ланг и Ланг отмечают, что, хотя оценка Рота является улучшением, она не заменяет необходимости логических рассуждений о том, почему должны применяться параллельные тенденции.Они отмечают, что «авторы должны провести тщательное сравнение различий между экспериментальной и контрольной группами, включая демографический состав, другие факторы, которые могли по-разному повлиять на каждую группу, и сравнение тенденций как можно раньше».

Последствия для прикладной работы: Если вы используете глубокоэшелонированную защиту, вы должны подробно обсудить в документе, почему разумно считать предположение о параллельных тенденциях оправданным, существовали ли другие политики или отраслевые тенденции, которые могли бы быть угроза и др.